La recherche collaborative et le contrôle qualité favorisent le développement et la fabrication de thérapies cellulaires et géniques 

Avec les experts :

Jérôme Larghero, Directeur du Département de biothérapies et du Centre MEARY de thérapie cellulaire et génique de l'Hôpital Saint-Louis, AP-HP

Julien Textoris, Directeur des Affaires médicales mondiales, immunoessais et de la réponse de l'hôte chez bioMérieux

Le paysage des médicaments de thérapie innovante continue à évoluer rapidement, révolutionnant la médecine moderne pour aider à fournir des options thérapeutiques supplémentaires aux patients atteints de maladies rares, de cancers et de troubles auto-immunes. En 2021, plus de 2400 essais cliniques étaient en cours pour les médicaments régénératifs dans le monde. Le contrôle qualité reste essentiel tout au long du processus de production afin de garantir des produits sûrs et homogènes pour la consommation des patients.

Dans l'épisode 8 du podcast EPR (European Pharmaceutical Review), les experts Jérôme Larghero, Directeur du Département de biothérapies et du centre MEARY de thérapie cellulaire et génique de l'hôpital Saint-Louis, AP-HP, et Julien Textoris, Directeur des Affaires médicales mondiales, immunoessais et de la réponse de l'hôte chez bioMérieux, discutent du rôle de la collaboration entre les parties prenantes dans le développement efficace et sûr des thérapies cellulaires et géniques et des raisons pour lesquelles le contrôle qualité peut améliorer l'efficacité du développement et de la livraison des produits.
 

Dans l'épisode 9 du podcast EPR (European Pharmaceutical Review), les experts Jérôme Larghero et Julien Textoris poursuivent leur discussion sur les thérapies cellulaires et géniques et expliquent pourquoi les obstacles à la fabrication et au développement valent la peine d'être éliminés et quels sont les domaines essentiels à prendre en compte pour l'avenir de l'industrie. 

Une collaboration efficace entre les établissements universitaires et les acteurs de l'industrie est essentielle pour le développement et la fabrication de thérapies cellulaires et géniques. Comme l'explique Jérôme Larghero, la combinaison des compétences soutient les objectifs de recherche susceptibles de déboucher sur de nouveaux développements dans le secteur. bioMérieux et le Centre MEARY collaborent depuis plusieurs années pour soutenir la croissance du marché des thérapies cellulaires et géniques.

Le centre MEARY, consacré à la production de thérapies cellulaires et géniques, mène des projets pour soutenir les partenaires universitaires et industriels. Ce centre développe et optimise le processus de fabrication des thérapies cellulaires et géniques sur les trois phases des essais cliniques. « Notre objectif ne consiste pas à nous concentrer sur un seul type de cellule ou sur une seule maladie mais à aborder différentes maladies avec différents types de cellules et différentes approches » explique Jérôme Larghero.

En tant que leader mondial du diagnostic in vitro, bioMérieux fournit des solutions de diagnostic innovantes pour répondre à de nombreux enjeux de santé publique et protéger la santé des consommateurs, notamment les enjeux liés à la fabrication des thérapies cellulaires et géniques. Comme l'explique Julien Textoris, une position de leader en microbiologie, tant pour les applications cliniques que les applications industrielles, permet d'apporter un soutien à la fabrication pour le développement des thérapies cellulaires et géniques avec des réactifs, des solutions informatiques, un contrôle qualité de pointe et des outils de surveillance de l'environnement pour aider à soutenir le développement de produits en ligne. 

Les tests de contrôle qualité et sécurité effectués pendant le processus de fabrication doivent être analysés avant la libération d'un produit pour sa consommation par les patients. Il faut prendre en compte plusieurs enjeux pendant l'ensemble du développement et de la fabrication des thérapies innovantes, notamment les types de contrôle qualité à effectuer pour chaque produit, le choix des meilleures méthodes de contrôle qualité, le calendrier du contrôle qualité au cours du processus de fabrication, la sous-traitance du contrôle qualité et la manière de satisfaire aux exigences réglementaires pour les technologies nouvelles et en cours d'évolution. Trois principaux tests de sécurité sont effectués aujourd'hui dans les thérapies cellulaires et géniques : stérilité, mycoplasmes et endotoxines.

Il faut comprendre que les médicaments de thérapie innovante et les thérapies cellulaires et géniques ne sont pas des médicaments chimiques : ils proviennent de cellules vivantes prélevées et modifiées. Les contrôles de fabrication et de qualité doivent donc être spécifiques, en particulier pour les attributs cellulaires. « Nous savons tous que deux donneurs sains sont différents parce que leurs cellules sont différentes. En fin de compte, nous sommes censés avoir des processus robustes et reproductibles ; tout dépend de la manière dont on homologue un produit et donc du type de contrôle qualité mis en place pour commercialiser ce médicament et de sa reproductibilité » explique Jérôme Larghero.

Outre les tests de contrôle qualité et de sécurité, des facteurs comme le délai d'obtention des résultats, le coût et l'automatisation peuvent influer considérablement sur le temps de production. Dans le cas des tests microbiologiques, l'obtention des résultats peut prendre de 7 à 10 jours et les contrôles en cours de fabrication nécessitent 5 à 10 jours. « Le chemin est donc long. Et pour nous, il peut être très difficile de faire traiter nos patients entre le mois en cours et la fin de l'attente de l'injection des particules » précise Jérôme Larghero. Toutefois, si de nouvelles technologies peuvent être utilisées pour réduire le délai d'obtention des résultats, cela pourrait permettre de traiter plus tôt un patient gravement malade.

Il est important de considérer le rôle que le contrôle qualité peut jouer pour le patient et sur son point de vue sur la sécurité et l'efficacité des traitements qu'il reçoit. Du fait que ces cellules sont génétiquement modifiées, les thérapies géniques comportent toujours un risque. Il est essentiel de garantir que le processus de fabrication soit reproductible, robuste et conforme à toutes les exigences réglementaires. 

Le potentiel de création de produits allogéniques, où les cellules sont prélevées sur un donneur sain autre que le patient, a fait l'objet de nombreuses discussions, contrairement aux produits autologues où les cellules sont prélevées sur le patient malade. En outre, sur les cinq thérapies cellulaires (CAR)-T (chimeric antigen receptor) agréées, aucune n'est à ce jour allogénique.

Des travaux de recherche et développement sont en cours pour soutenir l'utilisation des cellules CAR-T allogéniques. Jérôme Larghero explique que les applications des cellules CAR-T allogéniques sont généralement différentes de celles des cellules autologues. Dans le cas des thérapies autologues, on s'attend à une guérison induite par les cellules CAR-T. Dans le cas d'une thérapie allogénique, l'objectif est légèrement différent puisqu'il existe un risque de rejet, par le patient, des cellules qui ne sont pas les siennes.

L'utilisation de cellules CAR-T allogéniques facilite la production de lots multiples pour de nombreux patients à la fois, ce qui facilite la reproductibilité. « C'est beaucoup plus facile, il est possible de produire un grand nombre de lots à partir d'un, deux ou dix donneurs sains différents et d'avoir le produit pharmaceutique prêt à l'emploi et de le mettre immédiatement à la disposition des différents patients » poursuit Jérôme Larghero. Bien que le processus de contrôle qualité soit très voisin pour la production de thérapies cellulaires allogéniques et autologues, la production de lots patient par patient nécessite davantage de tests de contrôle qualité que la production de lots plus importants en une seule fois. Des tests supplémentaires de contrôle qualité sont prévus pour les produits allogéniques comme les virus cliniquement importants (VIH, VHC, VEB, etc.)

Lorsque l'approche autologue est utilisée, il est également important de tenir compte du moment où les cellules sont prélevées. « Bien entendu, il est préférable de prélever les cellules au début du développement de la maladie plutôt qu'après une, deux ou six séries de chimiothérapie ou de radiothérapie » ajoute Jérôme Larghero. Les cellules peuvent être modifiées de façon spectaculaire par les différents schémas de chimiothérapie. 

Autre question intéressante pour de nombreux acteurs tournés vers l'avenir : le succès des thérapies cellulaires CAR-T pour les cancers hématologiques peut-il être mis à profit pour les tumeurs solides et la prise en charge des cancers ? Actuellement, cinq produits CAR-T autologues ont été commercialisés pour les cancers hématologiques.

Comme l'explique Jérôme Larghero, bien que la recherche ait été intense dans ce domaine, il reste encore de nombreux obstacles à surmonter. Le premier est l'identification des différentes cibles dans les cellules tumorales. La deuxième question, qui est peut-être la plus importante, est la différence entre une tumeur solide et son micro-environnement et une tumeur liquide. « Je dirais qu'à ce jour, l'absence de résultats aussi encourageants dans l'utilisation des CAR-T pour les tumeurs solides est principalement due à ce problème de micro-environnement » ajoute Jérôme Larghero. Ces obstacles à surmonter peuvent conduire à isoler des cibles plus spécifiques ou à combiner différentes immunothérapies comme TCR, CAR-T et les inhibiteurs de points de contrôle. Les essais cliniques en cours portent sur des thérapies pour les cancers de l'estomac, du colon, du pancréas, du sein, du poumon, le mélanome et le glioblastome. 

Des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer le rapport coût-efficacité du développement et de l'utilisation des cellules CAR-T au niveau mondial. La réduction des coûts sera essentielle pour mettre en œuvre ces traitements à plus grande échelle à l'avenir, bien que certains pays aient mis en place des programmes de remboursement pour contribuer aux coûts de développement.

Jérôme Larghero explique que l'avantage pour le patient est sa motivation dans ce secteur. « Je trouve fascinant de voir toutes les interactions entre tous ces outils thérapeutiques dont nous disposons aujourd'hui... malheureusement, le CAR-T ne guérit pas tous les patients mais il guérit certains patients qui n'ont pas d'autre option thérapeutique » déclare Jérôme Larghero.

L'avenir du secteur des thérapies cellulaires et géniques est prometteur et pourrait conduire à les positionner plus tôt dans le parcours de soins du patient. Il existe de nombreuses possibilités de recherche fondamentale et clinique et d'innovation pour soutenir les nouvelles évolutions dans le domaine, comme les produits allogéniques et l'utilisation des cellules CAR-T dans certains cancers et traitements de ces cancers.